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    公开号:WO1989009235A1
    申请号:PCT/EP1989/000332
    申请日:1989-03-25
    公开日:1989-10-05
    发明作者:Wilfried A. KÖNIG；Gerhard Wenz；Sabine Lutz；Eva Von Der Bey
    申请人:Macherey-Nagel Gmbh & Co. Kg；
    IPC主号:C07B57-00
    专利说明:
    [0001] Substituierte Cvclodextrine und Verfahren zur chromatographischen Trennung chiraler organischer Verbindun
    [0002] Die Erfindung betrifft substituierte Cyrlodextrine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein Verfahren zur Trennung von chiralen organischen Verbindungen durch chromatographische Trennverfahren, insbesondere Gaschromatographie, mit den substituierten Cyclodextrinen als stationärer Phase.
    [0003] Substituierte Cyclodextrine sind beispielsweise aus der nicht vorveroffentlichten DE-OS 37 10 569 bekannt, die die Herstellung ultradunner Filme aus diesen Cyclodextrinverbindungen oder einer Einschlußverbindung auf Basis der Cyclodextrin-Verbindungen beschreibt. Diese ultradunne Filme können beispielsweise als Schutzfilm für gegen Licht und Sauerstoff empfindliche Verbindungen oder als Trager in der Chromatographie eingesetzt werden.
    [0004] Triethyl-ß-cyclodextrin ist im Journal of Pharmaceutical Sciences (1987, 660) beschrieben. Eine Alkyl-acyl-Verbindung (R2=R6=Methyl, R3=Benzoyl, n=7, der nachfolgend genannten allgemeinen Formel) ist in J.Chem.Soc.Perkin Trans. (1987), 1323, beschrieben.
    [0005] Einzelne Cyclodextrinderivate wurden auch als mögliche stationäre Phasen genannt, jedoch waren der Realisierung dieser Möglichkeit durch die Eigenschaften der bekannten Substanzen enge Grenzen gesetzt, wie beispielsweise in ACS Symposium Series, 1987, Bd. 342, S.200-217 und Starch/Stärke, 1987, Seite 357 bis 358 beschrieben ist. Die Trennung von enantiomeren niedermolekularen chiralen Verbindungen auf gaschromatographischem Weg erfolgte bisher unter Verwendung chiraler niedermolekularer oder polymerer Trennphasen mit Amid- oder Diamid-Struktur.
    [0006] Eine derartige Trennung ist nahezu ausschließlich auf Enantiomere beschränkt, die Amid-, Carbamat-, Oximoder Hydroxylgruppen tragen. Hierbei bilden sich intermolekulare Wassers toffbrückenbindungen aus, so daß diastereomere Assoziate zwischen chiraler Trennphase und chiralen Substraten entstehen.
    [0007] Zur Verbesserung der Trennergebnisse wurden die zu trennenden Enantiomeren vorwiegend in Derivate mit Amid- oder Carbamoyl-Funktionen überführt.
    [0008] Die Schwerflüchtigkeit der gebildeten Derivate erfordert hohe Arbeitstemperaturen der chromatographischen Säulen und führt daher zu entsprechend unruhig verlaufenden Grundlinien der Chromatogramme und zu verminderter Trennwirksamkeit aufgrund von Querdiffusion.
    [0009] Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, verbesserte stationäre Phasen zur Trennung chiraler Verbindungen, insbesondere von Enantiomeren, sowie ein Verfahren zur Trennung chiraler Verbindungen bereitzustellen. Es wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird durch substituierte Cyclodextrine der allgemeinen Formel
    [0010]
    [0011] in der bedeuten:
    [0012] R2 und R6 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 8 oder Cycloalkenylgruppen mit 5 bis 8 Kohlens toffatomen, die gleich oder verschieden sein können und
    [0013] R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit den Resten R2 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
    [0014] eine Acylgruppe mit einem ggfs. substituierten gesättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n = 6 oder 7, wobei die Verbindungen mit
    [0015] R2 = R3 = R6 = Methyl, n = 6 oder 7
    [0016] R2 = R3 = R6 = Ethyl, n= 7
    [0017] R2 = R6 = Allyl, R3 = Methyl, n = 7
    [0018] R2 = R6 = Prop-1-enyl, R3 = Methyl, n = 7
    [0019] R2 = R6 = Methyl, R3 = n-Butyl, n = 7
    [0020] R2 = R6 = Methyl, R3 = Benzoyl, n = 7 und
    [0021] R2 = R3 = Alkyl oder Acyl, R6 = C >4-Alkyl ausgeschlossen sind.
    [0022] Eine weitere Lösung der der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe liegt in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Chromatographischen Trennung von chiralen Verbindungen, insbesondere Enantiomeren. Hierbei sind die Verbindungen mit
    [0023] R2 = R3 = R6 = Methyl, n=6 oder 7
    [0024] R2 = R6 = Allyl, R3 = Methyl, n = 7
    [0025] R2 = R6 = Prop-1-enyl, R3 = Methyl, n=7
    [0026] R2 = R6 = Methyl, R3 = n-Butyl, n=7. ausgenommen.
    [0027] Die erfindungsgemäßen substituierten Cyclodextrine ermöglichen eine Enantiomerentrennung, die hauptsächlich durch Inklusionseffekte an den makrocyclisehen chiralen Cyclodextrinen bedingt ist, und aufgrund des gegenüber den Trennphasen des Standes der Technik völlig andersartigen Trennmechanismus auch auf Enantiomere angewendet werden kann, die nicht zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken befähigt sind und daher an den bisher benützten chiralen Trennphasen nicht getrennt werden konnten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen für eine Anwendung als Trennphasen in der Gaschroma tographi e einerseits den lörteil einer sehr hohen Temperaturbeständigkeit bis über 200°C auf, andererseits ermöglicht der gegenüber bisher bekannten Trennphasen andersartige Trennmechanismus jedoch in den meisten Fällen die Überführung in sehr leicht flüchtige Derivate, wie trifluoracetylierte Verbindungen, d i e bei entsprechend tiefen Temperaturen aus der Säule eluiert werden.
    [0028] Besonders bevorzugt aus der Reihe der erfindungsgemäßen Verbindungen der O-peralkylierten α- und ß-Cyclodextrinderivate und derjenigen, bei denen die
    [0029] Hydroxylgruppen des Cyclodextrin in 2- und 6-Stellung der Glukosebausteine alkyliert und die Hydroxylgruppe in 3-Stellung acyliert sind, sind die Verbindungen, bei denen die Reste R2, R3 und R6 Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatome sind und/oder R3 die Acetylgruppe bedeutet.
    [0030] Insbesondere sind die substituierten Cyclodextrine bevorzugt, die aus 6 oder 7 Glukoseringen bestehen und als Substituenten R2, R3 und R6 die n-Pentyl-Gruppe oder als Substituent R3 die Acetylgruppe und als R2 und R6 n-Pentyl-Gruppen enthalten.
    [0031] Die erfindungsgemäßen Produkte werden hergestellt, indem zunächst α - oder ß-Cyclodextrin in einem wasserfreien Lösungsmittel gelöst und unter Zugabe von gepulvertem Alkalihydroxid mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird. Diese Reaktionsstufe kann so geführt werden, daß wahlweise die Hydroxylgruppen in 2- und 6-Position oder die drei in 2-, 3- und 6-Position befindlichen Hydroxylgruppen alkyliert werden.
    [0032] Das 2, 6-di-O-alkylierte Zwischenprodukt wird ggfs . isoliert und in einem wasserfreien Lösungsmittel unter Zugabe eines tertiären Amins mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise einem Säureanhydrid oder -chlorid, umgesetzt.
    [0033] Die jeweils erhaltenen Rohprodukte können säulenchromatographisch gereinigt und in reiner Form isoliert werden. Die Charakterisierung erfolgte über 1H- bzw. 13C-Kernresonanzspektroskopie und durch chemischen Abbau mit nachfolgender Analyse der Abbauprodukte durch kombinierte Gaschromatographie und Massenspektrometrie entsprechend P. Mischnick-Lübbecke, W.A. König und M. Radeloff, Starch/Stärke 39 (1987) 425. Die Belegung der Trennkapillaren mit den erfindungsgemäß substituierten Cyclodextrinen erfolgt nach W.A. König und K. Ernst, J. Chromatogr. 280 (1983) 135. Die mit den Trennphasen gemäß der Erfindung belegten
    [0034] Kapillaren eignen sich insbesondere zur Trennung von beispielsweise Enantiomeren von Diolen, Polyolen, Monosacchariden, Methylglykosiden, 1,5-Anhydroalditoien, Hydroxysäureestern, Alkoholen, Aldolen, Lactonen, Spiroacetalen , Aminoalkoholen, Aminen, Aminosäureestern und anderen chiralen Verbindungen, die erforderlichenfalls nach bekannten Verfahren mit Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan trifluoracetyliert und somit in für die Gaschromatographie geeignete, flüchtige Derivate überführt werden können.
    [0035] Mit den erfindungsgemäßen Trennphasen wurden 25 m, 40 m oder 50 m lange Glas- oder "fused-silica"-Kapillaren belegt. Die Figuren 1 bis 10 zeigen beispielhaft durchgeführte Trennungen von Enantiomeren an den Trennphasen Hexakis(2,3,6-tri-O-pentyl)-α-cyclodextrin (Fig. 1-5 und 9) Hexakis (2,6-di-O-pentyl-3-O-acetyl)-α-cyclodextrin (Fig. 10) bzw. Heptakis (2,6-di-O-pentyl-3-O-acetyl)-ß-cyclodextrin (Fig. 6-8). Die Figuren zeigen deutlich die ruhige Grundlinie der Chromatogramme und die ausgezeichnete Trennwirkung der mit den erfindungsgemäß substituierten Cyclodextrinen belegten Trennsäulen. Im einzelnen zeigen die Figuren folgende beispielhafte Trennungen:
    [0036] Figur 1 :
    [0037] Enantiomerentrennung einer Mischung razemischer Diole nach Trifluoracetylierung. 40 m-Glaskapillare mit Hexakis(2,3,6-tri-O-pentyl)-α--cyclodextrin; 48°C, 5 min. isotherm, dann 2° /min.
    [0038] Figur 2:
    [0039] Enantiomerentrennung von Isopropylidenglycerin nach Trifluoracetylierung. 40 m Glaskapillare mit Hexakis(2,3,6-tri-O-pentyl)-α-cyclodextrin; 70°C.
    [0040] Figur 3:
    [0041] Enantiomerentrennung von Glycerinsäure und Weinsäure nach Veresterung mit methanolischer HCl und Trifluoracetylierung; 40 m Glaskapillare mit Hexakis(2,3,6-tri-O-pentyl)-α-cyclodextrin; 90ºC.
    [0042] Figur 4:
    [0043] Enantiomerentrennung von D- und L-Glucose nach Trifluoracetylierung. 40 m Hexakis(2,3,6-tri-O-pentyl)-α -cyclodextrin-Glaskapillare; 115°C.
    [0044] Figur 5:
    [0045] Enantiomerentrennung von 2-Chlor-1-phenylethanol und 2-Brom-1phenylethanol nach Trifluoracetylierung. 40 m Glaskapillare mit Hexakis (2,3,6-tri-O-pentyl)- α-cyclodextrin; 110°C. Figur 6:
    [0046] Enantiomerentrennung von Aminen und Aminoalkoholen nach Trifluoracetylierung. R-Enantiomere werden zuerst eluiert. 45 m Glaskapillare mit Heptakis (2,6-di-O-pentyl-3-O-acetyl)-ß-cyclodextrin; 140°C, 2°/min.
    [0047] Figur 7:
    [0048] Enantiomerentrennung von chiralen Pharmaceutica (Amphetamin, Mexiletin, Pholedrin, Tranylcypromin). 45 m Glaskapillare mit Heptakis (2,6-di-O-pentyl-3-O-acetyl)-ß-cyclodextrin; 175°C.
    [0049] Figur 8:
    [0050] Enantiomerentrennung vonα -Aminobuttersäure, ß-Aminobuttersäure und ß-Aminoisobuttersäure nach Veresterung mit methanolischer HCl und Trifluoracetylierung. 45 m Glaskapillare mit Heptakis (2,6-di-O-pentyl-3-O-acetyl)-ß-cyclodextrin; 140°C.
    [0051] Figur 9:
    [0052] Enantiomerentrennung von Spiroacetalen. 40 m Glaskapillare mit Hexakis(2,3,6-tri-O-pentyl)-α-cyclodextrin; 100°C.
    [0053] Figur 10:
    [0054] Enantiomerentrennung von ɣ-Lactonen. 38 m Glaskapillare mit Hexakis (3-O-acetyl-2,6-di-O-pentyl)-α-cyclodextrin; 150°C.
    [0055] Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele erläutert: Beispiel 1 :
    [0056] Herstellung von Hexakis (2,6-di-O-pentyl)-α-cyclodextrin 10.5 g (10 mmol) α-Cyclodextrin (Consortium für Elektrochemische Industrie, München) werden in 250 ml Dimethylsulfoxid (Riedel-de Haen) (getrocknet über Molekularsieb 4 Å) unter Schutzgas (Stickstoff) gelöst. Dazu werden 14.4 g (360 mmol) gepulvertes Natriumhydroxid (Merck) und 54.4 g n-Pentylbromid (Fluka) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausfallen eines weißen Niederschlags (Natriumbromid) weist auf das Einsetzen der Reaktion hin. Im Verlaufe von 4 weiteren Tagen werden täglich jeweils 18.5 g (120 mmol) n-Pentylbromid und 4.8 g (120 mmol) Natriumhydroxid zugegeben. Nach insgesamt 5 Tagen Reaktionszeit wird die Reaktionsmischung auf 1.5 1 Wasser gegossen und zweimal mit 500 ml t-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser und konz. Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, ein gelbes Öl , wird im Vakuum (0.05 torr) 16 Stunden bei 70°C getrocknet.
    [0057] Das Rohprodukt (15 g) wird durch Säulenchromatographie über 500 g Kieselgel Si60 (40-60 μm; Merck) fraktioniert. Als Laufmittel dient Petrolether (Siedebereich 60-90°C) / t-Butyl-methylether, Mischungsverhältnis 70:30 (v/v). Es werden folgende Fraktionen erhalten:
    [0058] I 800 ml Verunreinigung
    [0059] II 775 ml reines Produkt
    [0060] III 700 ml verunreinigtes Produkt
    [0061] Die Volumina der Fraktionen hängen etwas vom Wassergehalt des Kieselgels ab. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von Fraktion II und Trocknen im Vakuum (0.05 torr) bei 70°C werden 7.42 g des reinen Produkts in Form eines farblosen Glases erhalten.
    [0062] 1H-NMR-Daten (Bruker, 300 MHz, interner Standard Tetramethylsilan, δ-Werte in Toluol-d8): 5.04 (C1-H) 3.37 (C2-H), 4.37 (C3-H), 3.69 (C4-H), 4.00 (C5-H), 3.84 ( C 6- H a ), 4.0 (C6-Hb), 3.57 (O-CH2(6)), 3.65
    [0063] (O-CH2(6')), 3.57 (O-CH2(2')9, 4.15 (O-CH2(2)), 1.5 -1.7 (O-CH2-CH2), 1.2 -1.4 ( O-CH2-CH2-CH2), 1.2 -1.4
    [0064] (O-CH2-CH2-CH2-CH2), 0.8 -1.0 (CH3), 5.33 (OH).
    [0065] Beispiel 2:
    [0066] Hexakis (2,3,6-tri-O-pentyl)-α -cyclodextrin 10.5 g (10 mmol) α-Cyclodextrin werden gemäß Beispiel 1 mit n-Pentylbromid/Natriumhydroxid umgesetzt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Tetrahydrofuran (Fluka, getrockent über Natrium/Benzophenon) unter Schutzgas (Stickstoff) gelöst. Diese Lösung wird zu 4.3 g (180 mmol) Natriumhydrid (Fluka, 80% Suspension in Mineralöl) gegeben. Anhaftendes Mineralöl wird durch Waschen des Natriumhydrids mit Tetrahydrofuran entfernt. Anschließend werden 27.2 g (180 mmol) n-Pentylbromid (Fluka) dazugegeben und 5 Tage unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach wird die Reaktionsmischung auf 500 ml Wasser gegossen und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rest wird zweimal mit je 200 ml t-Butyl-methylether ausgeschüttelt. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser und konz. Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der gelbe, ölige Ruckstand wird im Vakuum (0.05 torr) 1 6 Stunden bei 70°C getrocknet.
    [0067] Das Rohprodukt wird durch Saul enchromatographie über 500 g Kieselgel Si6O (Merck, 40-63 μm ) fraktioniert. Als Laufmittel dient Petrolether (Siedebereich 60-95°C) / t-Butyl-methylether im Mischungsverhältnis 85:15 (v/v). Es werden folgende Fraktionen erhalten:
    [0068] I 825 ml Verunreinigung
    [0069] II 150 ml reines Produkt (8.0 g)
    [0070] III 225 ml verunreinigtes Produkt (5.0 g)
    [0071] Die Volumina der Fraktionen hängen etwas vom Wassergehalt des Kieselgels ab. Durch Chromatographie der Fraktion III konnten nochmals 2.5 g reines Produkt erhalten werden. Das Produkt ist nach der Chromatographie leicht gelblich. Nach Filtrieren über 50 g Aluminiumoxid (basisch, Merck) mit Petrolether/t-Butylmethylether 85:15 (v/v) ist die Verbindung ein farbloses, viskoses Öl.
    [0072] 1H-NMR-Daten (Bruker, 300 MHz, interner Standard Tetramethylsilan, δ-Werte in CDCI3): 5.21 (C1-H), 3,21 (C2-H), 3.59 (C3-H), 3.79 (C4-H), 3.70 (C5-H), 3.45 (C6-Ha), 3.98 (C6-Hb), 3.35 (O-CH2(6)), 3.47 (O-CH2(6')), 3.66 (O-CH2(2')), 3.95 (O-CH2(2)), 3.53 (O-CH2(3)), 3.62 (O-CH2(3')), 1.5 -1.7 ( O-CH2-CH2), 1.2 -1.4 (O-CH2-CH2-CH2), 1.2 - 1.4 (O-CH2-CH2-CH2-CH2), 0.8 - 1.0 (CH3).
    [0073] Beispiel 3:
    [0074] Heptakis (2,6-di-O-pentyl-3-acetyl)-ß-cyclodextrin 1.06 g (0.5 mmol) Heptakis (2,6-di-O-pentyl)-ß-cyclodextrin (hergestellt entsprechend der Vorschrift in Beispiel 2) werden mit 21 mg (0.175 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (Merck) in 5 ml CH2Cl2 (Aldrich; getrocknet durch Destillation über Diphosphorpentoxid) über St ickstoff als Schutzgas gelöst. Dazu werden zuerst 0.6 ml (8 mmol) Triethylamin (Fluka, getrocknet durch Destillation über Calciumhydrid) und anschließend 0.7 ml (7 mmol) Acetanhydrid (Fluka) gegeben. Nach 24 Std. Kochen am Rückfluß werden weitere 0.6 ml (8 mmol) Triethylamin und 0.7 ml (7 mmol ) Acetanhydrid zugegeben. Nach 72 Std. Reaktionszeit wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl-Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml t-Butylmethylether (Merck) aufgenommen. Die organische Phase wird mi t Wasser, verdünnter NaHCO3-Lösung, nochmals Wasser, verd. NaH2PO4-Lösung und Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase im Vakuum konzentriert und nach Trocknen im Vakuum (0.05 torr) erhält man ein orange-braunes Öl. Das erhaltene Rohprodukt (0.93 g) wird durch Chromatographie über 35 g Kieselgel Si6O (Merck, 40-63 μm) fraktioniert. Als Elutionsmittel dient Dichlormethan/ t-Butylmethylehter 50:50 (v/v). Es werden folgende Fraktionen erhalten:
    [0075] I 65 ml Verunreinigung
    [0076] II 40 ml verunreinigtes Produkt
    [0077] III 180 ml reines Produkt
    [0078] Nach Abdestillieren des Lösungsmittel und Trocknen erhält man 0.34 g des reinen Produkts als gelbliches Glas.
    [0079] 1H-NMR-Daten (Bruker, 300 MHz, interner Standard Tetramethylsilan, δ-Werte in CDCI3): 5.03 (C1-H), 3.26-3.30 (C2-H), 5.18 (C3-H), 3.81 (C4-H), 3.90 3.99 (C5-H und C6-H), 3.36 - 3.54 (C6 ' -H, O-CH2(6). O-CH2(6'), O-CH2(2), O-CH2(2,)), 1.4 - 1.59 (O-CH2-CH2, O-CH2-CH2-CH2), 1.21 - 1.33 (O-CH2-CH2-CH2-CH2), 0.86 - 0.92 (CH3) ; 2.05 (CH3-CO).
    权利要求:
    ClaimsP A T E N T A N S P R Ü C H E
    1. Substituierte Cyclodextrine der allgemeinen Formel
    in der bedeuten:
    R2 und R6 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können und
    R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit den Resten R2 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
    eine Acylgruppe mit einem ggfs. substituierten gesättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen oder einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n = 6 oder 7,
    wobei die Verbindungen mit R2 = R3 = R6 = Methyl, n = 6 oder 7
    R2 = R3 = R6 = Ethyl, n= 7
    R2 = R6 = Allyl, R3 = Methyl, n = 7
    R2 = R6 = Prop-1-enyl, R3 = Methyl, n = 7 R2 = R6 = Methyl, R3 = n-Butyl, n = 7 R2 = R6 = Methyl, R3 = Benzoyl, n = 7 und R2 = R3 = Alkyl oder Acyl, R6 = C >4-Alkyl ausgenommen sind .
    2, Substituierte Cyclodextrine nach Anspruch 1, bei denen die Alkyl- und/oder Acylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
    3, Substituierte Cyclodextrine nach Anspruch 1 , bei denen die Reste R2, R3 und R6 Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen sind und/oder R3 die Acetylgruppe bedeutet.
    4. Substituierte Cylcodextrine nach Anspruch 1, wobei R2 und R6 eine n-Pentyl-Gruppe und R3 eine Acetylgruppe ist.
    5. Verfahren zur Herstellung der substiuierten Cyclodextrine gemäß Anspruch 1, bei dem in einer ersten Stufe α-oder ß-Cyclodextrin in einem wasserfreien Lösungsmittel gelöst und unter Zugabe von pulversisiertem Alkalihydroxid mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und ggfs. das aus dieser ersten Stufe isolierte Alkylierungsprodukt unter Zugabe eines Amins in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserfreie Lösungsmittel aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen unter Inertgas durchgeführt werden.
    8. Verfahren zur Trennung von chiralen organischen Verbindungen durch chromatographische Trennverfahren, insbesondere durch Gaschromatographie, bei dem als stationäre Phase substituierte Cylcodex trine der allgemeinen Formel verwendet werden:
    wobei
    R2 und R6 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können und
    R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit den Resten R2 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit einem ggfs. substituierten gesättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen oder einem aromatischen Kohlenwassers toffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n = 6 oder 7 bedeuten und die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
    R2 = R3 = R6 = Methyl, n=6 oder 7
    R2 = R6 = Allyl, R3 = Methyl, n= 7
    R2 = R6 = Prop-1-enyl, R3 = Methyl, n=7
    R2 = R6 = Methyl, R3 = n-Butyl, n=7.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierten Cyclodextrine zur Trennung von Enantiomeren verwendet werden.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierten Cyclodextrine zur Trennung von Enantiomeren von Diolen, Polyolen, Monosacchariden, Methylglykosiden, 1,5-Anhydroalditolen, Hydroxisäureestern, Alkoholen, Aldolen, Lactonen, Spiroacetalen, Aminoalkoholen, Aminen, Aminosäureestern verwendet werden, gegebenenfalls nach Trifluoracetylierung dieser Substanzen nach an sich bekannten Verfahren.
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    Ichikawa et al.1987|Synthesis of C-glycosyl compounds from 3, 4, 6-tri-O-acetyl-1, 5-anhydro-D-arabino-hex-1-enitol and allyltrimethylsilane and bis | acetylene
    US20080293959A1|2008-11-27|Compositions useful as chromatography stationary phases
    RU2112770C1|1998-06-10|Производные таксана, способ их получения, фармкомпозиция
    US20040068106A1|2004-04-08|Cross-linked polymers based on bis-silane, bis-thioether, bis-sulphoxide, bis-sulphone and butane-di-yl derivatives of polysaccharides and oligosaccharides, and their shaping as support materials
    CZ208597A3|1997-12-17|Trihydrate of |-4-acetoxy-2alpha-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alpha-yl-3-tert.butoxycarbonylamino- 3-phenyl-2-hydroxypropionate
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3810737A1|1989-10-12|
    EP0407412A1|1991-01-16|
    EP0407412B1|1993-07-14|
    US5198429A|1993-03-30|
    USRE36092E|1999-02-09|
    JPH03505337A|1991-11-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    EP0146841A2|1983-12-17|1985-07-03|Consortium für elektrochemische Industrie GmbH|Wasserlösliche Mischether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung|WO1991014749A1|1990-03-26|1991-10-03|Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien|α-CYANACRYLATKLEBSTOFFZUSAMMENSETZUNGEN|
    EP0494967A1|1990-08-08|1992-07-22|Advanced Separation Technologies, Inc.|Chirale trennungsmedia|
    WO1999062958A1|1998-05-29|1999-12-09|Janssen Pharmaceutica N.V.|Acylated alkylated cyclodextrin derivatives and their use as carriers for medicaments|
    CN106824141A|2015-12-04|2017-06-13|中国科学院大连化学物理研究所|一种环糊精色谱固定相的制备方法|HU190584B|1983-03-11|1986-09-29|Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara,Rt,Hu|Process for the production of heptakis/2,6-di-o-methyl-beta-cyclodextrin|
    DE3328348A1|1983-08-05|1985-02-14|Degussa|Verfahren zur duennschichtchromatographischen trennung von enantiomeren|
    DE3744742C2|1986-10-31|1993-03-11|Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology, Tokio/Tokyo, Jp||
    US5078886A|1989-10-18|1992-01-07|Lehigh University|Separation of mixtures by two-phase systems|US5491223A|1991-02-28|1996-02-13|Daicel Chemical Industries, Ltd.|Polysaccharide derivative and separating agent|
    US5959089A|1993-07-19|1999-09-28|Hannessian; Stephen|Amino-cyclodextrin syntheses|
    CA2100820C|1993-07-19|1999-11-02|Stephen Hanessian|Amino-cyclodextrin and related structures|
    EP0748247B1|1994-02-22|2012-06-20|The Curators Of The University Of Missouri|Makrozyklische Antibiotica als Trennmittel|
    DE4414128A1|1994-04-22|1995-10-26|Consortium Elektrochem Ind|Teilweise acylierte beta-Cyclodextrine|
    US5985772A|1994-06-23|1999-11-16|Cellresin Technologies, Llc|Packaging system comprising cellulosic web with a permeant barrier or contaminant trap|
    US5776842A|1994-06-23|1998-07-07|Cellresin Technologies, Llc|Cellulosic web with a contaminant barrier or trap|
    US5928745A|1994-06-23|1999-07-27|Cellresin Technologies, Llc|Thermoplastic fuel tank having reduced fuel vapor emissions|
    US5492947A|1994-06-23|1996-02-20|Aspen Research Corporation|Barrier material comprising a thermoplastic and a compatible cyclodextrin derivative|
    US5882565A|1995-12-11|1999-03-16|Cellresin Technologies, Llc|Barrier material comprising a thermoplastic and a compatible cyclodextrin derivative|
    FR2741079B1|1995-11-13|1997-12-26|Oreal|Nouveaux composes, derives de cyclodextrine et leurutilisation, notamment en cosmetique|
    FR2755123B1|1996-10-28|1998-11-20|Commissariat Energie Atomique|Purification de l'eau au moyen de cyclodextrines|
    US6017458A|1997-08-27|2000-01-25|National University Of Singapore|Separating materials for chromatography and electrophoresis applications comprising regiodefined functionalised cyclodextrins chemically bonded to a support via urethane functionalities|
    FR2767834B1|1997-08-29|1999-12-03|Inst Francais Du Petrole|Mono et di-derives de cyclodextrines, leurs synthese et purification et leur utilisation en support|
    US6391862B1|1997-10-14|2002-05-21|The Texas A&M University System|Chiral resolving agents for enantioseparations|
    US20040129640A9|2002-01-18|2004-07-08|National University Of Singapore|Materials comprising polymers or oligomers of saccharides chemically bonded to a support useful for chromatography and electrophoresis applications|
    US7589233B2|2003-07-29|2009-09-15|Signature R&D Holdings, Llc|L-Threonine derivatives of high therapeutic index|
    CN103406113B|2013-07-11|2015-02-25|哈尔滨工程大学|固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法|
    CH710884A1|2015-03-17|2016-09-30|Zhaw Zurich Univ For Applied Sciences Icbc Inst For Chemistry & Biological Chemistry|Verfahren zur gaschromatographischen Trennung eines Enantiomerengemisches.|
    法律状态:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3810737.6||1988-03-30||
    DE19883810737|DE3810737A1|1988-03-30|1988-03-30|Substituierte cyclodextrine|US08/526,141| USRE36092E|1988-03-30|1989-03-25|Substituted cyclodextrins and process for chromatographic separation of chiral organic compounds|
    DE1989504919| DE58904919D1|1988-03-30|1989-03-25|Substituierte cyclodextrine und verfahren zur chromatographischen trennung chiraler organischer verbindungen.|
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